败血症是造成人类死亡的第一重症，占全球年度总死亡人数约20%，其中近四分之一败血症患者由尿路感染所致。尿路感染主要发生于膀胱，每年患者约1.5亿人，是最常见的细菌感染性疾病之一。有效限制尿路病原菌从膀胱局部侵袭血液进而扩散至全身，对于防止败血症发生至关重要。2月27日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室曾筑天课题组在《Immunity》在线发表题为“A bladder-blood immune barrier constituted by suburothelial perivascular macrophages restrains uropathogen dissemination”的研究论文，发现并命名了膀胱驻留性巨噬细胞新群体—suPVM，揭示了suPVMs通过释放巨噬细胞胞外诱捕网（METs）阻隔尿路病原菌血行扩散的关键性血-膀免疫屏障功能和分子机制。该研究将有助于对尿源性败血症病理机制的理解和防治策略开发。
suPVM介导的血-膀免疫屏障功能及机制图解
该研究首先通过解析稳态下膀胱黏膜巨噬细胞异质性，鉴定并发现了定位于膀胱黏膜上皮下方、紧附于血管壁外侧的CX3CR1hi巨噬细胞新亚群，将之命名为suPVM（sub-urothelialperi-vascularmacrophages）。通过建立临床上最常见的尿路致病性大肠杆菌（UPEC）感染模型，研究团队进一步对suPVMs在尿路感染中的功能进行了深入探究，发现尽管UPEC在尿路感染初始时相即可突破膀胱上皮屏障侵袭富含血管的固有层区域，却无法进入血液实现系统扩散；而特异性清除suPVM则可显著诱发UPEC从膀胱进入血液，扩散到肝脏、脾脏等远端器官中，导致菌血症和多器官炎症发生。这一发现揭示了suPVMs限制尿路病原菌血行扩散的关键血-膀免疫屏障功能。
应用高分辨实时动态活体显微成像技术，研究团队观察到在尿路感染早期suPVMs形态行为呈现出显著变化，部分细胞与血管壁解离并向膀胱上皮区域释放出富含DNA和瓜氨酸化组蛋白的纤维网状结构。深入研究表明，这些结构正是具有重要免疫防御功能的巨噬细胞来源胞外诱捕网（METs）。METs不仅能够在膀胱上皮层捕获大量UPEC细菌，阻止其向膀胱深层组织扩散，其表面附着的基质金属蛋白酶MMP13还可降解基底膜，促进中性粒细胞进入上皮层进一步清除尿路病原菌。
该研究拓展了对泌尿道黏膜免疫的传统认知，首次揭示了血-膀免疫屏障的存在及功能机制，这一发现为临床上尿路感染领域长久以来的悖论提供了潜在解释，即为何尿路感染绝大多数发生于膀胱，而尿源性败血症却主要由肾脏感染所导致。此外，该研究首次在体内证实了巨噬细胞发生ETosis形成METs的真实动态过程，为探究组织驻留巨噬细胞功能和命运提供了潜在新方向。
中国科学技术大学附属第一医院李璐副研究员和生命科学与医学部博士生焦千乘为该论文的第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室曾筑天教授为该论文的通讯作者。该研究工作获得了中国科大生医部田志刚教授、李海教授等合作团队支持以及科技部重点研发计划、国自然基金委等项目资助。
